自噬功能整体增强而缺乏特异性

        近日，复旦大学生命科学学院鲁伯埙与丁澦课题组和复旦大学信息科学与工程学院光科学与工程系费义艳课题组等多学科团队通力合作，开创性地提出基于自噬小体绑定化合物（ATTEC）的药物研发原创概念，并巧妙地通过基于化合物芯片和前沿光学方法的筛选，发现了特异性降低亨廷顿病致病蛋白的小分子化合物，有望为亨廷顿病的临床治疗带来新曙光。

        运用阻断剂阻断或抑制致病蛋白的传统道路行不通，团队另辟蹊径，着眼于驾驭细胞自噬这一细胞内蛋白降解途径以有效降低变异亨廷顿蛋白水平。在自噬过程中，关键蛋白LC3被脂化后聚合扩增，形成膜结构，并将蛋白、脂类、细胞器等降解目标包裹于其中，形成完整的自噬小体（autophagosome），与溶酶体融合后，其中包裹的物质得以降解。

       然而，自噬的降解功能强大，若自噬功能整体增强而缺乏特异性，会降解所有包裹进自噬小体的蛋白，这样一来，承担着神经保护功能的正常野生型亨廷顿蛋白以及其它发挥重要功能的蛋白也易被“误吞”。伤敌一千，却自损八百，并非理想之策。
团队设想发明一种小分子绑定化合物ATTEC （Autophagosome Tethering Compounds），或称之为“小分子胶水”，能够直瞄靶心，牢牢地将LC3及致病蛋白（或其他致病物质）黏在一起，进而将致病蛋白包裹进入自噬小体进行降解。同时，“小分子胶水”并不黏附野生型亨廷顿蛋白，使其得以安然无恙。经过筛选、纯化及系列细胞实验后，团队共获四个符合要求的理想化合物。

至此，研究所得分子已具备满足理想条件的理论可行性，而是否可适用于动物细胞和人体细胞，通过给药达到预期功效，则需进一步研究验证。